Nefro

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IPERTENSIONE NEFROVASCOLARE

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Ipertensione arteriosa causata dall’ischemia renale, la cui eziologia è spesso da attribuire a malattia nefrovascolare. L’ipertensione nefrovascolare, tra le cause conosciute di ipertensione, è quella più frequente

Storia naturale Patologia dalla lenta progressione delle placche aterosclerotiche che può arrivare fino all’occlusione dell’arteria renale; ciò si accompagna a una progressiva compromissione della funzione renale e ad atrofia renale.

Eziopatogenesi Il principale meccanismo patogenetico responsabile dello sviluppo dell’ipertensione nefrovascolare è l’attivazione del sistema RAA da parte del rene ischemico, a cui fa seguito il rimodellamento delle arteriole renali e glomerulosclerosi. Tra le cause che portano a ischemia abbiamo: • Stenosi dell’arteria renale su base aterosclerotica (90%) • Displasia fibro-muscolare dell’arteria renale. • Compressioni estrinseche: feocromocitoma, fibrosi congenita, fibrosi retroperitoneale, pseudocisti perirenale. • Compressioni funzionali: sindrome da furto per stenosi dell’asse celiaco

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Sd CR tipo 1 fisiopato

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La SCR di tipo 1 è caratterizzata dalla presenza di un peggioramento acuto della funzione cardiaca che conduce, in un arco di tempo variabile, ad un deficit acuto della funzione renale. Essa si presenta, generalmente, in un quadro di scompenso cardiaco acuto su base ischemica (sindrome coronarica acuta, trombosi), oppure non ischemica (patologia valvolare cardiaca, embolia polmonare). Un ruolo fisiopatologico fondamentale nello sviluppo di una SCR di tipo 1, conseguenza di uno scompenso cardiaco acuto è giocato da meccanismi di tipo emodinamico, che portano a un progressivo decremento del flusso plasmatico renale e della frazione di filtrazione glomerulare (eGFR). Tale meccanismo è reversibile e, al ripristino delle condizioni emodinamiche standard, i parametri di funzionalità cardio-renale rientrano generalmente nei livelli normali

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SCR profili clinici

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Paziente cold: pz in cui le principali modificazioni emodinamiche riguardano: - La riduzione della volemia effettiva (ipovolemia) - La riduzione del flusso plasmatico renale, da vasocostrizione arteriola afferente). Tale modificazione si verifica in misura minore. La vasocostrizione dell’arteriola afferente alla base è a sua volta determinata dall’attivazione del sistema RAA (se c’è alta P, riduco secrezione renina, e di conseguenza vasocostringo l’arteriola afferente) • Paziente cold&wet: qui, vi è anche un marcato aumento della PVC (P venosa centrale), che a livello renale aumenta la pressione all’interno delle strutture tubulointerstiziali, che collassano. • Paziente warm: qui, c’è riduzione del flusso plasmatico renale sproporzionata, rispetto alla gittata cardiaca (che normalmente è diminuita). Molto probabilmente, in questi casi, la causa principale va ricercata nella presenza di una concomitante stenosi dell’arteria renale. • Paziente warm&wet (situazione più frequente) : pur in presenza di aumento della PVC (come avviene nei pazienti “cold”), si hanno comunque riduzioni modeste del flusso plasmatico renale (la funzione renale subisce quindi una riduzione). Ciò è probabilmente dovuto al fatto che tali pz soffrono anche di ipertensione arteriosa

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Sd CR tipo 2 fisiopato

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Diversi meccanismi fisiopatologici sono stati proposti per spiegare l’insorgenza di una SCR di tipo 2. Tra questi, i più importanti sono dati da: • Attivazione neuro-mediata (simpatico) • Ipoperfusione del parenchima renale e relativa congestione venosa • Stato infiammatorio • Aterosclerosi • Stress ossidativo

In aggiunta, episodi ricorrenti di scompenso cardiaco acuto e/o di insufficienza renale acuta possono associarsi a progressione della malattia renale cronica.Praticamente, avviene che nello scompenso cardiaco ho riduzione del flusso plasmatico intraglomerulare associata ad un elevato tasso di filtrazione glomerulare (post vasocostrizione dell’arteriola efferente). Nel caso in cui la situazione creata non venga modificata, a lungo termine si assiste ad un danneggiamento dei podociti fino ad un quadro franco di glomerulosclerosi focale e segmentaria. Gran parte delle alterazioni appena descritte sono verosimilmente riconducibili a:• Aumento dell’attività simpatica locale• Attivazione del RAA : i parenchimi renali dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca sembrano rilasciare grandi quantità di renina con l’ovvia conseguenza di una sintesi abnorme di angiotensina II e la relativa vasocostrizione dell’arteriola efferente con aumento della pressione oncotica nei capillari peritubulari.Nei pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico, inoltre, la presenza di un’elevata pressione venosa viene considerata come un fattore in grado di determinare una caduta del tasso di filtrazione glomerulare, soprattutto in pz che hanno una frazione d’eiezione assolutamente preservata.I pazienti affetti da scompenso cardiaco e da congestione venosa presentano spesso segni riconducibili ad un’attivazione del RAAS non determinata da un calo del volume circolante.È stato postulato che l’attivazione del RAAS e del sistema nervoso simpatico contribuiscano alla progressione della malattia renale cronica nei pazienti affetti da SCR di tipo 2. La sintesi di angiotensina II e di aldosterone determinano un aumento del riassorbimento di Na con conseguente sovraccarico di volume e di pressione.Inoltre, gli aumentati livelli di aldosterone possono contribuire alla genesi della fibrosi glomerulare attraverso la produzione di transforming growth factor-β (TGF-β) e di fibronectina.Anche la presenza di uno stato infiammatorio (acuto ovvero cronico) può rendersi responsabile della progressione della malattia renale cronica nei pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio. In presenza di ischemia cardiaca, le cellule miocardiche possono rilasciare citochine ad azione pro-infiammatoria.Tale processo è, inoltre, sostenuto anche dalla presenza di uno stato di congestione venosa il quale, incrementando l’assorbimento intestinale di endotossina, produce un aumento della sintesi di mediatori pro-infiammatori quali il TNF-α e diverse altre interleuchine (IL) quali IL-1β, IL-18 and IL-6.

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Sd CR tipo 3 ezio

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IRA post glomerulonefrite infiammatoria • IRA da farmaci o da MdC • Rabdomiolisi : danno grave al mm scheletrico da traumi meccanici, infezioni, patologie genetiche, sforzi muscolari estremi, ipo- o ipertermia, a cui consegue la fuoriuscita nel torrente circolatorio di mioglobina (nefrotossica), creatinina, Ca, K e acido urico. • Pielonefriti acute • Uropatia ostruttiva • Interventi chirurgici maggiori • Chirurgia cardiaca

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Scr3 mecc fisiop diretti

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Eventi di natura emodinamica : ipovolemia o diminuizione del volume. l’IRA è certamente caratterizzata da scompensi emodinamici, che anche se in prima battuta coinvolgono solo il rene, determinano anche effetti a distanza, interessando diversi organi e tessuti, come l’apparato cardiovascolare • Connettori cardiorenali : sono alla base delle interazioni fisiopatologiche intercorrenti tra rene e cuore in corso di IRA. Tra questi connettori (in grado di attivarsi in corso di danno renale acuto), abbiamo: - Sistema immunitario (con il rilascio di linfochine e citochine ad azione pro-infiammatoria da parte dei leucociti) ✓La maggior parte dei dati sperimentali è focalizzata sulla dimostrazione dell’esistenza di connessioni di tipo immunologico tra cuore e rene in corso di SCR di tipo 3, soprattutto per quanto concerne il danno renale ischemico e successivo a riperfusione. ✓È noto, anche che i leucociti giocano un ruolo importante nella disfunzione cardiaca successiva ad una sindrome coronarica acuta: bloccare l’attività leucocitaria potrebbe voler dire proteggere il miocardio da insulti spesso fatali. ✓Inoltre, in corso di ischemia renale si assiste ad un incremento precoce dei livelli di TNFα, IL-1, IL-6 ed IFN-α, tutte molecole ad azione cardiotossica. Le suddette citochine possono esercitare effetti diretti a carico dei miocardiociti influenzandone le proprietà contrattili grazie al loro legame con le proteine della matrice extracellulare; - Sistema nervoso simpatico : abbiamo un’IRA, quindi abbassamento P o dimin.volume. In corso di AKI l’iperattività del simpatico è testimoniata da un’anomala secrezione di noradrenalina che va ad impattare sull’attività delle cellule miocardiche. È, inoltre, documentata l’attivazione dell’apoptosi miocardica mediata da recettori β1-adrenergici, la stimolazione dei recettori adrenergici α1 e l’attivazione del RAAS mediata sempre da recettori β1-adrenergici; quest’ultima azione, esercitata direttamente a livello di cellule dell’apparato iuxta – glomerulare, determina una riduzione del flusso plasmatico renale e funge da ulteriore stimolo alla secrezione di renina da parte del RAAS. - Iperattività del RAAS : l’attivazione incontrollata del RAAS determina un aumento della secrezione di angiotensina II con conseguente vasocostrizione sistemica ed aumento delle resistenze vascolari. L’angiotensina II, inoltre, esercita effetti diretti a livello miocardico promuovendo l’apoptosi dei miocardiociti, con conseguente trasformazione fibrotica ed un rimodellamento del ventricolo sinistro in senso ipertrofico. - Attivazione della cascata della coagulazione. - Aumentata concentrazione sierica di tossine uremiche : es. β2-microgliobulina e FGF-23, determina un danno cardiaco diretto determinando ipertrofia ventricolare sinistra e fibrosi miocardica.

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Scr3 mecc fisiop indiretti

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Sovraccarico di volume : fa seguito ad una ritenzione spropositata di liquidi. Nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, la presenza di un sovraccarico di volume correla con una prognosi infausta, tanto più in presenza di insufficienza renale acuta. La ritenzione di liquidi contribuisce, inoltre, all’insorgenza di aritmie fatali e all’insorgenza di ipertrofia ventricolare SX e fibrosi miocardica. • Ipertensione arteriosa : il riscontro di ipertensione arteriosa è particolarmente frequente nei pazienti critici con deficit acuto della funzione renale ed è correlato, da un lato, all’eziologia stessa della nefropatia ma, dall’altro, è anche dovuto alla presenza di altri fattori quali l’aumento del precarico (cuore dx, da sovraccarico di volume) e l’attivazione del SNS e del RAAS; tali modificazioni determinano, con maggior frequenza, la possibilità di andare incontro a fenomeni di natura ischemica ed insufficienza ventricolare SX. • Acidosi metabolica : la sua presenza è una caratteristica tipica sia di un quadro di IRA, sia in corso di IRC ed è responsabile della maggior parte dei casi di trattamento emodialitico nelle unità di terapia intensiva. Lo stato di acidosi contribuisce, agendo a livello dei recettori β–adrenergici e modificando la concentrazione di calcio intracellulare, ad alterare la contrattilità miocardica.

Iperpotassiemia ed iperfosforemia : è strettamente correlata al discorso legato all’acidosi metabolica. Esse contribuiscono all’insorgenza di aritmie cardiache e al deficit sisto-diastolico della funzione ventricolare sinistra. Quanto appena descritto determina effetti eclatanti a livelli di funzionalità cardiaca, quali: • Effetti di natura elettrofisiologica (da iperkaliemia) : le alterazioni elettrolitiche alterano i potenziali di membrana delle cellule miocardiche. L’aspetto classico del tracciato ECG di un paziente iperkaliemico è caratterizzato dalla presenza di onde T prominenti (cosiddetto “tenting”), espressione delle variazioni repentine della concentrazione extracellulare del K le quali determinano una ripolarizzazione più rapida delle cellule atriali e la predisposizione alla genesi di fenomeni aritmici. L’iperkaliemia è inoltre responsabile della riduzione del potenziale di riposo delle membrane cellulari il che comporta anomalie a carico del tratto ST-T (sopraslivellato in V1 e V2) e pone problematiche di diagnosi differenziale con pattern ECG di tipo ischemico. In alcuni pazienti, la presenza di iperkaliemia può simulare, al tracciato ECG, un aspetto simile a quello riscontrato nella sindrome di Brugada (blocco di branca destra associato a sopraslivellamento ST-T in almeno due derivazioni precordiali). La presenza di una concomitante ipercalcemia è responsabile delle alterazioni del tratto Q-T e, talvolta, di alterazioni del tratto ST-T. • Comparsa di lesioni ischemiche cardiache in corso di IRA: dalla presenza di acidosi metabolica e produzione incontrollata di citochine, associato all’accumulo di tossine uremiche • Vasocostrizione ed aumentata richiesta d’ossigeno da parte delle cellule miocardiche : attivazione del sistema nervoso simpatico. In tale situazione, però, l’approvvigionamento di ossigeno è deficitario, in quanto, in corso di IRA, i meccanismi di autoregolazione del flusso coronarico non sono più totalmente efficienti con la conseguenza che la riserva e la conduttanza coronarica sono fortemente ridotte, per cui compaiono le lesioni ischemiche sub–encocardiche

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SCR 4 fisiop

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La diminuzione del filtrato glomerulare favorisce: • L’attivazione del RAAS e del sistema nervoso simpatico • Stimola la secrezione di PTH il quale contribuisce ulteriormente al danno cardiovascolare. Questa sindrome è correlata a danno aterosclerotico, allo sviluppo di calcificazioni vascolari e cardiache fino a giungere all’ipertrofia ventricolare sinistra ed al rimodellamento miocardico: - Malattia coronarica aterosclerosi : i pazienti affetti da malattia renale cronica presentano un rischio aumentato di malattia coronarica su base aterosclerotica, sindrome coronarica acuta, ipertrofia ventricolare sinistra e morte improvvisa, specie se c’è un valore di filtrato glomerulare < 30 ml/min/1.73/m2. - Calcificazioni coronariche e miocardiche : la sola presenza di una condizione di aterosclerosi coronarica di grado massivo non può essere condizione sufficiente a spiegare il massivo coinvolgimento cardiovascolare in corso di malattia renale cronica. Molto probabilmente anche la trasformazione in senso osteoblastico delle cellule muscolari lisce del miocardio influisce nella patogenesi delle calcificazioni vascolari e valvolari in corso di malattia renale cronica. Le anomalie nella sintesi della vitamina D, l’iperparatiroidismo secondario e le alterazioni del metabolismo calcio – fosforo contribuiscono globalmente alla formazione delle calcificazioni vascolari. La presenza di calcificazioni coronariche sembra in grado di predire il successivo verificarsi di eventi cardiaci maggiori e contribuiscono alla riduzione della riserva coronarica (capacitá di dilatazione delle coronarie) nei pazienti affetti da malattia renale cronica. Studi clinici condotti mediante l’impiego di TC ad alta risoluzione hanno evidenziato la presenza di calcificazioni coronariche a partire dallo stadio III di malattia renale cronica. La presenza di calcificazioni (non limitate alla tonaca intima dei vasi, bensì estese anche a livello mediale) era anche evidente a livello degli arti inferiori e questo forniva una spiegazione dell’alto tasso di amputazioni degli arti inferiori nei pazienti affetti da malattia renale cronica in stadio terminale. La presenza di calcificazioni aortiche è fortemente associata ad una ridotta compliance aortica e diminuita perfusione delle arterie coronarie; il risultato è un aumento della pressione centrale che può determinare ischemia sub – endocardica a causa del ridotto riempimento diastolico. - Ipertrofia VSx : da sempre l’ipertrofia ventricolare sinistra + disfunzione sisto-diastolica del ventricolo sinistro, è stata riconosciuta come il principale marcatore di danno cardiovascolare nei pazienti affetti da malattia renale cronica. L’incidenza di ipertrofia ventricolare sinistra aumenta con il progredire del declino della funzione renale grazie anche al contributo di fattori di rischio noti quali ipertensione arteriosa, diabete mellito e sovraccarico di volume (cardiomiopatia dilatativa). Dati più recenti si sono concentrati sulle conseguenze dell’iperparatiroidismo secondario, della malnutrizione e, persino, del trattamento dialitico. Al momento attuale non sono del tutto chiariti i meccanismi che contribuiscono alla genesi di ipertrofia ventricolare sinistra, ma diverse evidenze focalizzano l’attenzione su alcune tossine uremiche che possono colpire direttamente il tessuto miocardico. Le condizioni cliniche predisponenti ad ipertrofia ventricolare sinistra in pazienti affetti da malattia renale cronica includono: • Ipertensione arteriosa e aterosclerosi : promuovono direttamente l’ipertrofia dei cardiomiociti con conseguente aumento della massa ventricolare sinistra e dello spessore della parete ventricolare. • Sovraccarico di volume : a partire dallo stadio IIIa di malattia renale cronica, è determinato dalla progressiva perdita di nefroni, che provoca ritenzione idro-salina • Attivazione del RAAS Con il progredire dei fenomeni di ipertrofia miocardica, i miocardiociti vanno progressivamente ad obliterare le lacune vascolari predisponendo i pazienti ad una maggiore suscettibilità per patologie cardiache su base ischemica. • Uremia e fibrosi cardiaca : diversi dati presenti in letteratura suggeriscono come i pazienti affetti da malattia renale cronica, soprattutto negli stadi più avanzati, sviluppino un quadro particolare di fibrosi cardiaca. Anche in questo caso le dinamiche non sono chiarissime ma dati piuttosto recenti indicano come alcune tossine uremiche possano contribuire alla genesi della fibrosi cardiaca, favorendo la sintesi di TGF-β, TIMP-1 e α1-collagene. • Galectina-3 e fibrosi cardiaca : dati recenti presenti in letteratura sono concordi nel rilevare come vi sia una della galectina-3 (proteina della famiglia delle lectine sintetizzata dai macrofagi e capace di interagire con proteine della matrice cellulare), viene up–regulated quando c’è un quadro di IRC. Questa si lega ai fibroblasti presenti a livello miocardico ed incrementa in loco la produzione di collagene.

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La SCR di tipo 5

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La SCR di tipo 5 esordisce acutamente in una serie di condizioni cliniche sistemiche quali: • Shock settico • Intossicazioni da farmaci e/o da droghe pesanti • Malattie autoimmunitarie : LES, Granulomatosi di Wegener e Sarcoidosi. L’intervallo di tempo necessario affinché possa svilupparsi un quadro di SCR di tipo 5 dipende indissolubilmente dalla patologia primitiva e non è facilmente identificabile. In caso di una forma acuta di SCR di tipo 5, quale può essere la sepsi, la comparsa di un quadro clinico compatibile con la presenza di una SCR si configura come un evento ad esordio improvviso dall’impatto devastante sulla funzionalità sia cardiaca che renale, al contrario di quanto può accadere, ad esempio, in corso di un’epatopatia cronica ad evoluzione cirrogena, laddove l’insorgenza della SCR rappresenta un evento dall’esordio insidioso, fino al raggiungimento di un punto di non ritorno ed uno stato di franco scompenso cardiorenale. Sd CR-5 cronica : Il prototipo è quello rappresentato dal paziente affetto da cirrosi epatica. Sd CR-5 acuta : Sepsi. Evolve attraverso 4 stadi successivi, caratterizzati da: • Una fase iper-acuta : che può presentarsi entro 0-72 ore dal momento della diagnosi • Una fase acuta (entro 3-7 giorni) • Una fase sub-acuta (tra 7-30 giorni) • Una fase cronica (oltre i 30 giorni dalla diagnosi della patologia responsabile della SCR)